Thuốc nhỏ mắt chứa chất bảo quản khi dùng tại chỗ hoặc điều trị trong thời gian dài có thể mang tại những tác hại nghiêm trọng với bề mặt nhãn cầu. Một số bệnh lý phổ biến như tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể, võng mạc, gây khô mắt…
Chất bảo quản có trong nhiều loại thuốc nhỏ mắt đa liều. Cung cấp độ vô trùng của dung dịch, chống lại vi khuẩn và nấm. Chúng cần thiết để ổn định và thâm nhập nội nhãn đối với một số chế phẩm nhãn khoa.
Hầu hết các chất bảo quản hoạt động theo cách tương đối không cụ thể. Một số theo chất sát khuẩn hoặc theo cơ chế oxy hóa và gây ra các phản ứng phụ trên bề mặt nhãn cầu. Chất bảo quản cũng có thể ảnh hưởng đến thủy tinh thể, lưới trabecular và võng mạc. [1]
1. Cơ chế hoạt động chất bảo quản
Về cơ bản chất bảo quản hoạt động theo một trong 2 cơ chế sau:
Chất sát khuẩn thông qua các quá trình oxy hóa.
Chất sát khuẩn phá hủy lipid và tiêu diệt vi sinh vật. Sự phá vỡ màng tế bào với quá trình ly giải tế bào liên tiếp. Đối với chất sát khuẩn bao gồm các hợp chất amoni bậc bốn như benzalkonium clorua (BAk), Ancol và phenol.
Chất bảo quản oxy hóa gây ra phản ứng oxy hóa.
Chất bảo quản oxy hóa ức chế tiếp theo của quá trình trao đổi chất của tế bào. Chất bảo quản oxy hóa bao gồm Thiomersal, natri perborat, axit sorbic và chlorhexidine. Các chất bảo quản trên thị trường đều được đáp ứng.
2. Tác hại của chất bảo quản trong thuốc nhỏ mắt
Có rất nhiều bằng chứng từ các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng cho thấy, việc sử dụng thuốc tại chỗ trong thời gian ngắn hoặc dài hạn, có thể gây ra những tác hại của chất bảo quản trên bề mặt nhãn cầu. Thay đổi bề mặt nhãn cầu, gây khó chịu ở mắt, mất ổn định màng nước mắt, viêm kết mạc, xơ hóa kết mạc, apxe biểu mô, suy giảm bề mặt giác mạc và nguy cơ thất bại đối với phẫu thuật tăng nhãn áp tiếp theo.
Phản ứng viêm đã được mô tả ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống tăng nhãn áp trong thời gian dài. Tuy nhiên, các cơ chế liên quan tức là dị ứng, độc hại hoặc viêm. Cũng như vai trò tương ứng của chất bảo quản trong việc gây ra tác hại trên dung dịch nhỏ mắt, vẫn còn đang được tranh luận.
Benzalkonium chloride (BAK)
Chất bảo quản được sử dụng thường xuyên nhất trong nhãn khoa là Benzalkonium chloride (BAK). BAk độc hơn các chất bảo quản khác như Polyquaternium-1 (Polyquad), Sodium perborate, Oxychloro-complex (Purite®) và SofZia. [2], [3]
Nên cẩn thận để tránh sử dụng chất bảo quản trong thời gian dài. Vì BAK có thể gây dị ứng yếu nhưng có độc tính cao có tác dụng phụ thuộc vào liều lượng và thời gian. Trên cơ sở tất cả các báo cáo thực nghiệm và lâm sàng , khuyến cáo nên sử dụng các dung dịch không chứa Benzalkonium bất cứ khi nào có thể.
Đặc biệt ở những bệnh nhân:
- Tiếp xúc nhiều nhất với liều cao hoặc điều trị kéo dài chứa BAK.
- Ở bệnh nhân mắc các bệnh bề mặt nhãn cầu đã hoặc đang mắc đồng thời.
- Những người gặp các tác dụng phụ liên quan đến bề mặt nhãn cầu.
a. Tác hại của chất bảo quản trong thuốc nhỏ mắt khô.
Các chế phẩm bôi ngoài mắt được các chuyên gia chăm sóc sức khỏe khuyên dùng giúp kiểm soát bệnh khô mắt (DED). Việc sử dụng nhiều lần thuốc nhỏ mắt trong DED có thể ảnh hưởng đến bề mặt nhãn cầu. Ngoài ra, ảnh hưởng đến các dấu hiệu lâm sàng, các triệu chứng và tác động đến quá trình bệnh khô mắt nói chung. Thành phần trong các chế phẩm có khả năng ảnh hưởng xấu nhất đến bề mặt mắt là chất bảo quản.
Rách màng và bề mặt nhãn cầu do tác hại của chất bảo quản.
Ít có một chất hóa học nào có thể phân biệt được giữa màng tế bào của mầm bệnh và tế bào bình thường. Do đó, tác dụng phụ của chất bảo quản ở mức độ nào đó là không thể tránh khỏi. Quyết định đến khả năng dung nạp chất bảo quản ở mắt là nồng độ, sự kết hợp, độ tinh khiết hóa học, tần suất sử dụng và thời gian sử dụng. Tình trạng sinh lý bệnh của giác mạc và việc bổ sung các chất làm tăng độ nhớt.
Các chất bảo quản và ở đây đặc biệt là BAK, có ảnh hưởng xấu đến màng nước mắt và bề mặt nhãn cầu. Giai đoạn màng nước mắt, giai đoạn lipid và sự ổn định của nước mắt bị phá vỡ bởi BAK. BAK gây tổn thương bề mặt nhãn cầu (Hình 2), rối loạn độ nhạy cảm giác mạc và các triệu chứng dị ứng.
Trong một nghiên cứu ở mô hình thỏ. Chứng khô mắt với xét nghiệm Schirmer giảm, Kết mạc nhuộm màu hồng bengal, viêm giác mạc bề mặt gây ra bởi BAK 0,1% [ 4]
Tác hại của chất bảo quản ảnh hưởng xấu đến màng nước mắt và bề mặt nhãn cầu.
Tỷ lệ chảy nước mắt giảm đáng kể khi điều trị bằng thuốc chẹn β bảo tồn từ 15,6%. / phút xuống 10,7% / phút. Sự lan truyền của các tuyến Meibomian trên pha màng nước mắt bị xáo trộn đáng kể bởi BAK. Ở nồng độ BAK> 0,005%, các miền và cấu trúc cạnh không điển hình với sức căng bề mặt tăng lên. Dẫn đến sự mất ổn định của màng nước mắt được hình thành.
Nhiều nghiên cứu cho thấy tác hại của chất bảo quản BAK lên bề mặt nhãn cầu đã sảy ra. Phụ thuộc vào lượng dùng hàng ngày, thời gian điều trị và nồng độ của nó trong dung dịch được sử dụng. Tác dụng OXH của nó sẽ phá vỡ lớp lipid của màng nước mắt. Điều này không thể được tái tạo và không còn có thể bảo vệ lớp nước của màng nước mắt, dễ bay hơi. Trong những trường hợp này, giác mạc bị lộ ra ngoài và xảy ra hiện tượng khô mắt. Ngoài ra, BAK có độc tính tế bào trên các tế bào caliciform. Từ đó kéo theo giảm lượng mucin, gây phá vỡ màng nước mắt.
Tác hại của chất bảo quản BAK có thể trực tiếp và gián tiếp. Độc tính tế bào gián tiếp, liên quan đến sự thay đổi hệ thực vật kết mạc và vòm họng ít xuất hiện hơn, liên quan đến các nguyên tắc hoạt động của thuốc nhỏ mắt (kháng sinh, kháng vi-rút) so với bản thân chất bảo quản.
Các chất bảo quản từ thuốc nhỏ mắt (BAK) thường gây viêm kết mạc cận lâm sàng, đặc trưng bởi thâm nhiễm tế bào viêm, tăng sản biểu mô và mất tế bào niêm mạc.
Ngày nay, vấn đề chính là tác dụng phụ của chất bảo quản từ bác sĩ và cơ quan quản lý ngày càng được đánh giá nghiêm khắc. EMA ( Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu ) được đề xuất trong một tuyên bố bởi 2009, để tránh các sản phẩm có chứa chất bảo quản ở những bệnh nhân không dung nạp chất bảo quản.
Kết luận:
Nên tránh sử dụng thuốc nhỏ được bảo quản bằng BAK trong DED.
Theo khuyến cáo của báo cáo TFOS DEWS II gần đây. Bệnh nhân DED mức độ nhẹ đến trung bình có thể được quản lý bằng nhiều loại chất bôi trơn và nước mắt nhân tạo. Được bảo quản thay thế cũng như các lựa chọn không chứa chất bảo quản để giảm thiểu tác dụng phụ của chất bảo quản.
b. Tác hại của chất bảo quản và phản ứng dị ứng
Tác hại của chất bảo quản hầu hết là hiện tượng độc hại. Các phản ứng miễn dịch liên quan đến BAK thường thuộc loại chậm (quá mẫn tuyp IV) hơn là loại tức thời (tuyp I).
Trái với suy nghĩ của nhiều người, dị ứng thực sự với chất bảo quản chỉ chiếm ít hơn 10% các phản ứng. Chúng được hình thành nhờ liên kết hapten. Khi LK hapen có trọng lượng phân tử cao 1000 dalton trong thuốc nhỏ mắt, với một phân tử protein của đối tượng.
Là một chất độc hại, BAK hiếm khi gây ra các phản ứng dị ứng, ngược lại với các hợp chất thủy ngân và chlorhexidine. Các dấu hiệu dị ứng bao gồm từ đỏ kết mạc đến phản ứng u nhú. Phổ biến nhất là chàm và viêm bờ mi và đến viêm kết mạc mắt nặng nhất.
c. Tác hại của chất bảo quản trong thuốc nhỏ mắt trong điều trị bệnh tăng nhãn áp
Thuốc điều trị tăng nhãn áp thường có liên quan đến các phản ứng phụ ở mắt. Trong đó khô mắt và cảm giác bỏng hoặc châm chích là phổ biến. Những tác dụng không mong muốn này có thể dẫn đến việc ngừng điều trị và giảm chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân tăng nhãn áp.
3. Một số tác hại của chất bảo quản khác [ 5]
a. Polyquaternium-1 (Polyquad (R)
Polyquaternium (POLYQUAD ® ,Alcon Inc., Fort Worth, TX) (PQ-1) là một polyme cation ưa nước. Như một chất khử trùng trong các dung dịch kính áp tròng. Làm chất bảo quản trong cả chế phẩm khô mắt và thuốc điều trị bệnh tăng nhãn áp. Nó là một phân tử amoni bậc bốn cao phân tử, với kích thước phân tử lớn hơn BAK khoảng 27 lần.
( Hình 3. Cấu trúc hóa học Polyquad )
Mặc dù Polyquad được chứng minh là ít độc hơn đối với bề mặt kết mạc giác mạc so với BAK. Tuy nhiên, Rosenthal et al. công nhận rằng polyquad làm giảm số lượng tế bào gốc và ảnh hưởng đến việc sản xuất chuỗi nước của màng nước mắt. Có nhiều tác hại của chất bảo quản Polyquad trên bề mặt nhãn cầu ở các nghiên cứu gần đây. Chúng gây độc tế bào ở các tế bào bề mặt nhãn cầu và đã được chứng minh là gây tổn thương bề mặt biểu mô giác mạc.
Tác hại của chất bảo quản Polyqua từ thuốc nhỏ mắt lên giác mạc. Được biểu hiện trực tiếp thông qua những thay đổi về giải phẫu và sinh lý của biểu mô giác mạc. Ảnh hưởng đến tính chất quang học của chức năng hàng rào biểu mô. Gián tiếp bằng cách thay đổi màng nước mắt, dẫn đến rối loạn thấm ướt của mắt.
b. Natri perborat
Natri perborate được biết đến với tên thương hiệu GenAqua ® (Alcon) và Dequest ® (Thera Tears). Là một chất bảo quản dạng oxy hóa, làm thay đổi quá trình tổng hợp protein trong tế bào vi khuẩn thông qua cơ chế oxy hóa 26. Có hiệu quả chống lại vi khuẩn và nấm Aspergillus niger .
Natri perborat là một trong những chất bảo quản oxy hóa đầu tiên và vẫn có trong một số chế phẩm chữa khô mắt.
c. Phức hợp Oxychloro ổn định
Phức hợp Oxychloro ổn định (SOC) có sẵn dưới tên thương hiệu Purite ® (Allergan Inc., Irvine, CA). Nó bao gồm 99,5% clorit, 0,5% clorat, và một lượng nhỏ điôxít clo. SOC hoạt động chống lại vi khuẩn và vi rút.
d. OcuPure ®
OcuPure ® (Johnson & Johnson Vision Inc., Jacksonville, FL.) là một chất bảo quản khác được sử dụng trong một số chế phẩm khô mắt đa liều.
Có liên quan mật thiết với Purite ®, nó là một phức hợp oxychloro ổn định với natri clorit. OcuPure ® phân hủy thành các ion natri và clorua, oxy và nước khi tiếp xúc với ánh sáng. Có rất ít nghiên cứu được công bố về tác dụng phụ của chất bảo quản này đối với mắt. Chúng cùng một loại thuốc nhỏ mắt khô, một loại được bảo quản bằng OcuPure ® và một lựa chọn không chứa chất bảo quản. Là một trong số những loại nước mắt nhân tạo được so sánh về khả năng gây độc tế bào của chúng với HCEC. .
4. Giải pháp thay thế [ 5]
Tác hại của chất bảo quản đối với người dùng là điều khó tránh khỏi. Việc sử dụng chất bảo quản có thể gây dị ứng hoặc kích ứng mắt, ảnh hưởng xấu đến mắt bệnh nhân.
Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu ( EMA ) đã khuyến nghị rằng: “ nên xem xét các công thức không chứa chất bảo quản bất cứ khi nào có thể” và “các chế phẩm nhãn khoa không có chất bảo quản được khuyến khích sử dụng cho bệnh nhi, đặc biệt là trẻ sơ sinh”.
Xu hướng
Hiện nay ngành của công nghiệp dược phẩm có xu hướng sản xuất các dạng bào chế đa liều không chất bảo quản hay dạng tép.
Trong đó Novelia ® đại diện cho một sự đổi mới lớn, phân phối thuốc nhãn khoa, cung cấp một giải pháp thay thế không có chất bảo quản cho các phương pháp điều trị mãn tính. Novelia ®đã được dùng cho bệnh nhân tại hơn 15 quốc gia trên toàn thế giới chấp nhận, bao gồm Mỹ, Châu Âu, Mỹ Latinh và các nước Châu Á.
Nó được sử dụng để đóng gói các sản phẩm thuốc cũng như các thiết bị y tế. Lợi ích chính cho bệnh nhân là nó có thể được sử dụng như một loại thuốc nhỏ mắt đa liều thông dụng . ( PRESS RELEASE : Lyon, April 7th, 2015 )
Bằng chứng về những lợi ích mà thuốc nhỏ mắt không chứa chất bảo quản
Những nghiên cứu về lợi ích mà thuốc nhỏ mắt không chứa chất bảo quản mang lại cho bề mặt mắt so với các chế phẩm chưa chất bảo quản là rất rõ ràng. Đối với DED, cụ thể phương pháp quản lý theo giai đoạn trong báo cáo DEWS II khuyến nghị: “sử dụng chất bôi trơn không chứa chất bảo quản cho các trường hợp khô mắt nghiêm trọng “. Chi phí, dễ sử dụng và tuân thủ vẫn là những cân nhắc phù hợp đối với các định dạng sử dụng một lần không có chất bảo quản. Đối với DED mức độ nhẹ đến trung bình, sử dụng nước mắt nhân tạo, gel,… không chứa chất bảo.
Trong nghiên cứu của Pisella và cộng sự đã kiểm tra khả năng chịu đựng của thuốc nhỏ mắt chứa chất bảo quản và không chứa chất bảo quản.
Xung huyết kết mạc, nang kết mạc, viêm giác mạc bề ngoài, cũng như viêm bờ mi và phù nề mi mắt đã ít hơn đáng kể khi điều trị không có chất bảo quản (Hình 4). Do đó, thông qua việc cải thiện khả năng dung nạp, sự tuân thủ và kiên trì cũng có thể được tăng lên. Chính vì vậy hiệu quả của liệu pháp kháng u tăng lên.
5. Phần kết luận
Thuốc nhỏ mắt đa liều phải phải đảm bảo độ vô trùng của dung dịch sau khi đã mở lọ. Mặc có vai trò chính là bảo quản dung dịch, nhưng có nhiều chứng minh về tác hại của chất bảo quản BAK. Cũng như sản phẩm chứa chất bảo quản ảnh hướng xấu đến bề mặt nhãn cầu.
Những tác động này chuyển thành các triệu chứng lâm sàng dấu hiệu có thể nhìn thấy. Chúng phụ thuộc vào liều lượng và phụ thuộc vào thời gian. Bản chất mãn tính của DED đòi hỏi phải sử dụng thuốc nhỏ mắt tại chỗ thường xuyên nhiều lần. Bất kỳ tác nhân nào có thể ảnh hưởng thêm đến bề mặt nhãn cầu và màng nước mắt đã mất cân bằng nội môi. Với sự thay đổi bất lợi tích lũy xảy ra theo thời gian rõ ràng là không mong muốn.
Tài liệu tham khảo:
1. Der Ophthalmologe: Zeitschrift der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft, 01 Nov 2012, 109(11):1064-1070
2.Deutsches Arzneibuch. 8, 123. 1978. Deutscher Apothekerverlag, Frankfurt, Govi, Stuttgart [Ref Type: Serial (Book, Monograph)]
3. Brewitt H, Messmer EM, Geerling G (2007) Therapie des Trockenen Auges. In: Messmer EM (Hrsg) Diagnose und Therapie des Trockenen Auges. Uni-Med Verlag AG, Bremen, S 87–107 )
4. Romanian Journal of Ophthalmology, 01 Jan 2015, 59(1):2-5
5. Clinical Ophthalmology (Auckland, N.Z.), 01 Aug 2019, 13:1409-1425
